Kisspeptin-10 Peptide

KP-10 Kisspeptin خاندان کا سب سے چھوٹا فعال ٹکڑا ہے، جس میں Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂ کے امینو ایسڈ کی ترتیب، تقریباً 1320Da کا مالیکیولر وزن، اور RF amideorbin کے طور پر ایک C-ٹرمینل ڈومین گروپ ہے۔ اس کا رسیپٹر KISSSR (GPR54) کلیدی میٹابولک اعضاء جیسے کہ مرکزی ہائپو تھیلمس (آرکیویٹ نیوکلئس، پیریوینٹریکولر نیوکلئس)، لبلبے کے بیٹا خلیات، جگر، سفید ایڈیپوز ٹشو (WAT)، براؤن ایڈیپوز ٹشو (BAT)، کنکال، ملٹی سٹرکچر پٹھوں وغیرہ میں وسیع پیمانے پر ظاہر ہوتا ہے۔ میٹابولک ریگولیشن.

مرکزی تقسیم: کسسپپٹن نیوران (KNDY نیوران) ہائپوتھلامک آرکیویٹ نیوکلئس شریک ایکسپریس نیوروپپٹائڈ B (NKB) اور ڈائنورفن میں، اور NPY/AgRP (بھوک کو فروغ دینے والے) اور POMC/ART (بھوک کو دبانے والے) سے ملحق ہیں، براہ راست نیوران کے اپلی کیشن اور توانائی کے توازن میں حصہ ڈالتے ہیں۔
پردیی تقسیم: KIS1R لبلبے کے بیٹا خلیوں میں انسولین کے اخراج کو منظم کرتا ہے۔ جگر KISSSR گلوکونیوجینیسیس اور لپڈ ترکیب میں شامل ہے؛ WAT/BAT KISSSR چربی کی تفریق، lipolysis، اور thermogenesis کو منظم کرتا ہے۔ کنکال کے عضلات KISSSR گلوکوز کے اخراج اور توانائی کے اخراجات کو منظم کرتا ہے۔

KP-10 مرکزی اعصابی نظام کے ریگولیشن کے دوہری راستے اور پیریفرل اعضاء کی براہ راست کارروائی کے ذریعے میٹابولک سگنلز کو مربوط کرتا ہے، "ہائپوتھیلمس لبلبہ جگر کے ایڈیپوز ٹشو" کا میٹابولک ریگولیٹری نیٹ ورک تشکیل دیتا ہے۔
مرکزی طریقہ کار: KP-10 ہائپوتھلامک KIS1R سے منسلک ہوتا ہے، Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ راستے کو چالو کرتا ہے، NPY، POMC، BDNF جیسے بھوک نیوروپیپٹائڈس کے اظہار کو منظم کرتا ہے، اور لیپٹین، انسولین، اور ریپوٹیکل انرجی فنکشن کے ساتھ سگنل وصول کرتا ہے۔

پیریفرل میکانزم:
لبلبہ: - سیل KIS1R کو چالو کرتا ہے، گلوکوز پر منحصر انسولین کے اخراج کو فروغ دیتا ہے، بیسل انسولین کو متاثر نہیں کرتا، اور ہائپوگلیسیمیا سے بچتا ہے۔
جگر: گلوکونیوجینیسیس، گلائکوجن کی ترکیب، اور لپڈ میٹابولزم کو منظم کرتا ہے، چربی کی ترکیب کو روکتا ہے، اور فیٹی ایسڈ آکسیکرن کو فروغ دیتا ہے۔
ایڈیپوز ٹشو: WAT adipogenesis کو روکتا ہے اور lipolysis کو فروغ دیتا ہے۔ توانائی کی کھپت کو بڑھانے کے لیے BAT ہیٹ جنریشن کو فعال کریں (UCP1 اور PRDM16 کو اپریگولیٹ کریں)۔
کنکال کے پٹھوں: گلوکوز ٹرانسپورٹر 4 (GLUT4) کے اظہار کو فروغ دیتا ہے، گلوکوز کے استعمال اور استعمال کو بڑھاتا ہے، اور انسولین کی حساسیت کو بہتر بناتا ہے۔

KP-10 ایک فزیولوجیکل انسولینوٹروپک پیپٹائڈ ہے جو براہ راست لبلبے کے بیٹا سیل KIS1R کو متحرک کرتا ہے، صرف ہائپرگلیسیمیا کے دوران بیسل انسولین کی سطح کو متاثر کیے بغیر انسولین کے اخراج کو فروغ دیتا ہے۔ اس کی حفاظت روایتی secretagogues سے نمایاں طور پر بہتر ہے۔
اثر: وٹرو انسانی/چوہے کے لبلبے کے جزیرے کے تجربات سے پتہ چلتا ہے کہ 100nM KP-10 گلوکوز کی حوصلہ افزائی شدہ انسولین کی رطوبت (GSIS) کو 50% -80% تک ارتکاز پر منحصر انداز میں بڑھا سکتا ہے۔ ریزس بندروں میں Vivo کے تجربات نے اس بات کی تصدیق کی ہے کہ KP-10 (1nmol/kg) کے نس کے ذریعے انجکشن لگانے سے بعد میں انسولین کی چوٹی میں 40% اضافہ ہوتا ہے اور خون میں گلوکوز کے منحنی خطوط (AUC) کے نیچے 25% تک کمی واقع ہوتی ہے۔

مالیکیولر میکانزم: KP-10 → KISSSR → Gq پروٹین ایکٹیویشن → PLC ایکٹیویشن → IP3 جنریشن → اینڈوپلاسمک ریٹیکولم Ca ² ⁺ ریلیز → انٹرا سیلولر Ca ² ⁺ ارتکاز میں اضافہ → PKC ایکٹیویشن → انسولین گرینول exocytosis؛ بیک وقت اپریگولیٹ - سیل GLUT2 ایکسپریشن، گلوکوز کی مقدار کو بڑھاتا ہے، اور GSIS کو مزید فروغ دیتا ہے۔
فوائد: گلوکوز پر انحصار، ہائپوگلیسیمیا کا انتہائی کم خطرہ؛ بیٹا خلیات کی کمی کا باعث نہیں، طویل-استعمال انسولین کے اخراج کو کم نہیں کرتا ہے۔ Insulinotropic اثر کو بڑھانے کے لیے GLP-1 کے ساتھ ہم آہنگی۔

KP-10 بالواسطہ طور پر انسولین کی حساسیت کو بہتر بناتا ہے، جگر کے گلوکوز میٹابولزم کو منظم کرتا ہے، اینڈوجینس گلوکوز کی پیداوار کو کم کرتا ہے، اور جگر کے خلیے KIS1R پر براہ راست عمل کرکے روزہ رکھنے والے خون میں گلوکوز کو کم کرتا ہے+.
اثر: زیادہ چکنائی والی خوراک کی حوصلہ افزائی انسولین مزاحمتی چوہوں کو KP-10 (1 μg/kg/day، 4 ہفتے) کے ساتھ انٹراپریٹونی طور پر انجکشن لگایا گیا تھا۔ ہیپاٹک گلوکونیوجینیسیس کلیدی انزائمز (PEPCK, G6Pase) کے اظہار میں 30% -50% کی کمی واقع ہوئی، گلائکوجن سنتھیس (GS) کی سرگرمی میں 40% اضافہ ہوا، روزہ رکھنے والے خون میں گلوکوز میں 1.5-2.0 mmol/L کمی واقع ہوئی، اور گلوکوز رواداری میں نمایاں بہتری آئی۔

مالیکیولر میکانزم: جگر کے خلیوں میں KIS1R کی ایکٹیویشن → AMPK پاتھ وے کی ایکٹیویشن → CREB/PGC-1 سگنلنگ کی روک تھام → گلوکونیوجینیسیس جین ٹرانسکرپشن کی کمی؛ اس کے ساتھ ہی انسولین سگنلنگ کو بڑھانا (Akt phosphorylation) → گلائکوجن کی ترکیب کو فروغ دینا اور گلائکوجن کی خرابی کو روکنا۔

KP-10 قسم 2 ذیابیطس میں GLUT4 کے اظہار اور کنکال کے پٹھوں میں جھلی کی نقل مکانی کو فروغ دے کر، گلوکوز کے اخراج اور آکسیڈیشن کو بڑھا کر، اور انسولین کے خلاف مزاحمت کو کم کر کے انسولین کی حساسیت کے لیے ایک نیا ہدف ہے۔
اثر: KISS1R کا ناک آؤٹ چوہوں کے کنکال کے پٹھوں میں GLUT4 اظہار کو 40% اور گلوکوز کے اخراج کو 35% تک کم کرتا ہے، جس کے نتیجے میں انسولین کی شدید مزاحمت ہوتی ہے۔

KP-10 (1 μg/kg/day, 8 ہفتے) کی تکمیل مندرجہ بالا اسامانیتاوں کو پلٹ سکتی ہے، GLUT4 اظہار کو جنگلی قسم کی سطح پر بحال کر سکتی ہے، اور انسولین میں ثالثی گلوکوز کی مقدار کو 50% تک بڑھا سکتی ہے۔
طبی اہمیت: KP-10 (1 μg/kg/day, 12 weeks) ٹائپ 2 ذیابیطس کے مریضوں (BMI 25-30 kg/m²) میں ذیلی طور پر انجکشن لگایا گیا تھا، انسولین مزاحمتی انڈیکس (HOMA-IR) میں 30% کمی کی گئی تھی، glycosylated 50% کم کر دی گئی تھی۔ -0.8%، اور وزن بڑھنے کا کوئی خطرہ نہیں تھا۔

KP-10 سیل اپوپٹوس کو روک سکتا ہے، جزیرے کی سوزش کو کم کر سکتا ہے، لبلبے کے مائکرو سرکولیشن کو بہتر بنا سکتا ہے، اینڈوجینس آئلٹ فنکشن کی حفاظت کر سکتا ہے، اور ذیابیطس کی ترقی میں تاخیر کر سکتا ہے۔ ایک ہی وقت میں، یہ آکسیڈیٹیو تناؤ کو کم کر سکتا ہے اور ذیابیطس کی عروقی پیچیدگیوں کو بہتر بنا سکتا ہے۔
اثر: اسٹریپٹوزوٹوسن (STZ) کی حوصلہ افزائی ذیابیطس چوہوں میں، KP-10 مداخلت کے 4 ہفتوں کے بعد، لبلبے کے خلیوں کی اپوپٹوس کی شرح میں 50% کمی واقع ہوئی، لبلبے کی سوزش کے عوامل (TNF - , IL-6) کے اظہار میں %3 کی کمی ہوئی اور %3 کی سطح میں 40 فیصد اضافہ ہوا۔

میکانزم: KISSSR کی ایکٹیویشن → PI3K/Akt پاتھ وے کی ایکٹیویشن → کیسپیس-3/9 اپوپٹوس سگنل کی روک تھام؛ بیک وقت اینٹی آکسیڈینٹ انزائمز (SOD، GSH Px) کے اظہار کو اپ گریڈ کریں اور ری ایکٹو آکسیجن اسپیسز (ROS) کے ذریعے ثالثی بیٹا سیل کے نقصان کو کم کریں۔

KP-10 ایک قدرتی موٹاپا مخالف پیپٹائڈ ہے جو براہ راست WAT KISSSR پر کام کرتا ہے، ایڈیپوسائٹ کی تفریق اور لپڈ کی ترکیب کو روکتا ہے، چربی کے ٹوٹنے کو فروغ دیتا ہے، چربی کے جمع ہونے کو کم کرتا ہے، اور جسمانی وزن اور چربی کا فیصد کم کرتا ہے۔
اثر: ان وٹرو 3T3-L1 ایڈیپوسائٹ تجربات سے پتہ چلتا ہے کہ 100nM KP-10 ایڈیپوسائٹ کے فرق کو 40% روک سکتا ہے اور لپڈ مواد کو 50% تک کم کر سکتا ہے۔ زیادہ چکنائی والی خوراک پر موٹے چوہوں کو KP-10 کے ساتھ 8 ہفتوں (1 μg/kg/day) کے لیے مداخلت کی گئی، جس کے نتیجے میں وزن میں 8% -12% کی کمی، ایپیڈیڈیمل چربی کے وزن میں 30% کمی، اور سیرم ٹرائگلیسرائیڈز (TG) اور کل cholesterides (TG) میں 20% -30% کمی واقع ہوئی۔

مالیکیولر میکانزم:
چربی کی پیداوار کی روک تھام: KISSSR کی ایکٹیویشن → AMPK پاتھ وے ایکٹیویشن → SREBP-1c/PPAR فیٹ سنتھیسز ٹرانسکرپشن فیکٹر کی روک تھام → فیٹی ایسڈ سنتھیس (FAS) اور Acetyl CoA Carboxylase (ACC) اظہار کی کمی
چربی کی خرابی کو فروغ دینا: KISSSR کی ایکٹیویشن → کیمپ PKA پاتھ وے کی ایکٹیویشن → ہارمون حساس لپیس (HSL) اور adipose triglyceride lipase (ATGL) فاسفوریلیشن → Enhanced lipolysis → مفت فیٹی ایسڈز (FFA) کی فراہمی میں اضافہ

KP-10 BAT KISSSR کو چالو کرتا ہے، کلیدی تھرموجینک پروٹین UCP1 اور PRDM16 کے اظہار کو بڑھاتا ہے، غیر کانپنے والے تھرموجنیسیس کو فروغ دیتا ہے، توانائی کے اخراجات کو بڑھاتا ہے، اور موٹاپے کے خطرے کو کم کرتا ہے۔ یہ "چربی جلانے" کا ایک نیا ہدف ہے۔
اثر: چوہوں میں KISS1R کا ناک آؤٹ BAT UCP1 کے اظہار کو 50% تک کم کرتا ہے، تھرموجنیسیس کو 40% تک کم کرتا ہے، اور موٹاپے کا خطرہ بڑھاتا ہے۔

KP-10 کی تکمیل UCP1 اظہار کی اسامانیتاوں کو ریورس کر سکتی ہے، BAT تھرموجینک سرگرمی میں 60% اضافہ کر سکتی ہے، توانائی کے اخراجات میں 25% اضافہ کر سکتی ہے، اور زیادہ چکنائی والی خوراک کی وجہ سے موٹاپے کو نمایاں طور پر کم کر سکتی ہے۔
میکانزم: KP-10 → KISSSR → Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ راستہ → Ca ² ⁺ آمد → CREB/PGC-1 سگنل کو چالو کرنا → UCP1 اور PRDM16 ٹرانسکرپشن کی اپ گریجشن → بہتر مائٹوکونڈریل تھیرموگینی