Lixisenatide Peptide

اس کے مالیکیولر ڈھانچے میں باریک ترمیم کی گئی ہے تاکہ GLP-1 رسیپٹر (ایک کلاسک B-کلاس جی پروٹین مل کر ریسیپٹر) کو خلیے کی جھلی پر اعلی خصوصیت اور تعلق، GPCR) کو باندھنے اور چالو کرنے کے لیے کیا گیا ہے۔ ایک بار جب یہ ریسیپٹر کے ایکسٹرا سیلولر ڈومین سے منسلک ہوجاتا ہے، تو یہ ریسیپٹر کی تشکیل میں گہری تبدیلی کا سبب بنے گا، اس طرح جوڑے ہوئے حوصلہ افزا Gs پروٹین کو چالو کرے گا۔ Gs پروٹین بعد میں سیل کی جھلی پر adenylate cyclase (AC) کو چالو کرتا ہے، ATP کو دوسرے میسنجر میں تبدیل کرنے کو متحرک کرتا ہے، جس کے نتیجے میں intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP) کی سطح میں تیز اور خوراک پر منحصر اضافہ ہوتا ہے۔

CAMP کا بڑے پیمانے پر جمع ہونا پورے سگنل کی نقل و حمل کا مرکز ہے، جو بعد میں متوازی طور پر دو انتہائی اہم بہاو والے راستوں کو متحرک کرتا ہے: پروٹین کناز A (PKA) پاتھ وے اور ایکسچینج پروٹین 2 (Epac2) سگنلنگ پاتھ وے جو براہ راست CAMP کے ذریعے چالو ہوتا ہے۔ ان دونوں راستوں کا ہم آہنگی اثر نہ صرف مختلف آئن چینلز کی سرگرمی کو تیزی سے ریگولیٹ کرتا ہے تاکہ vesicle کی رہائی کو فروغ دیا جا سکے، بلکہ نقل کی سطح پر iletin جینز کے اظہار کو بھی فروغ دیتا ہے اور لبلبے کے جزیرے کے خلیوں کے پھیلاؤ اور اینٹی اپوپٹوٹک تحفظ میں حصہ لیتا ہے۔

لبلبے کے جزیرے کے خلیات کے اندر، لیراگلوٹائیڈ کے ذریعے ایلیویٹڈ سی اے ایم پی کی شمولیت پیچیدہ بائیو کیمیکل جھرن کے رد عمل کی ایک سیریز کو متحرک کرتی ہے۔ یہ سب سے پہلے انٹرا سیلولر کیلشیم سٹوریج پولز جیسے اینڈوپلاسمک ریٹیکولم سے کیلشیم آئنوں (Ca2+) کے اخراج کو فروغ دیتا ہے، جبکہ PKA فاسفوریلیشن کے ذریعے خلیے کی جھلی پر ATP حساس پوٹاشیم چینلز (K-ATP) کو بند کرتا ہے، جس سے mecellarrane کے depolarization کا باعث بنتا ہے۔ یہ ممکنہ تبدیلی سیل کی جھلی پر وولٹیج پر منحصر کیلشیم چینلز (VDCC) کے وسیع افتتاح کو مزید فروغ دیتی ہے، جس کے نتیجے میں ایکسٹرا سیلولر Ca2+. کی تیزی سے آمد ہوتی ہے۔

مقامی Ca{{0} ارتکاز کے اضافے نے آخر کار خلیے کی جھلی اور فیوژن ایفلوکس (exocytosis) میں مائکرو بلبلوں پر مشتمل iletin کی منتقلی کو متحرک کیا، جس نے مؤثر طریقے سے ابتدائی (پہلے مرحلے) iletin کی رطوبت کو بحال کیا جو عام طور پر ٹائپ 2 ذیابیطس کے مریضوں میں خراب ہوتا تھا۔

یہاں اہم نکتہ یہ ہے کہ Lysimab کے رطوبت کو فروغ دینے کے عمل کو "گلوکوز پر منحصر" میکانزم کے ذریعے سختی سے کنٹرول کیا جاتا ہے۔

اس کا مطلب یہ ہے کہ صرف اس صورت میں جب خون میں گلوکوز کے ارتکاز میں غیر معمولی اضافہ ہو (جیسے کاربوہائیڈریٹس کھانے کے بعد)، جب خلیے گلوکوز میٹابولزم کی وجہ سے کافی ATP پیدا کرتے ہیں تو کیا amplified cAMP سگنل حقیقی معنوں میں iletin کے اخراج کے لیے محرک قوت میں تبدیل ہو سکتا ہے۔ اس کے برعکس، جب مریض خالی پیٹ ہوتے ہیں یا ان کے خون میں شکر کی سطح نارمل یا کم ہوتی ہے، تو یہ بائیو کیمیکل راستہ قدرتی طور پر "غیر فعال" ہوتا ہے، اور اس کے iletin کی رطوبت کو فروغ دینے والا اثر انتہائی کمزور یا رک جاتا ہے۔ یہ موروثی 'ذہین بریکنگ' میکانزم کلینک پریکٹس میں مہلک ہائپوگلیسیمیا کے خطرے کو بنیادی طور پر کم کرتا ہے۔

ٹائپ 2 ذیابیطس کے مریض نہ صرف ناکافی iletin رطوبت کی بیماری ہے بلکہ غیر معمولی ہائپرگلوکاگن رطوبت کی بیماری بھی ہے۔ لبلبے کے جزیرے کے خلیات میں، گلوکوز کے غلط اخراج کو بھی سخت گلوکوز پر منحصر انداز میں روکا جاتا ہے۔ فی الحال، علمی برادری کا خیال ہے کہ اس روک تھام کے اثر میں خلیے کی سطح پر GLP-1 ریسیپٹرز پر دواسازی کی براہ راست کارروائی اور iletin اور somatostatin کو خارج کرنے کے لیے ملحقہ خلیات کو تحریک دے کر مقامی پیراکرائن روکنا دونوں شامل ہیں۔

Lixisenatide پیپٹائڈجسمانی حالات میں جگر میں گلائکوجن کی خرابی اور گلوکونیوجینیسیس کو مضبوطی سے فروغ دیتا ہے۔ پوسٹ پرانڈیل گلوکاگن کے اضافے کو مؤثر طریقے سے دبانے سے، جگر سے اینڈوجینس گلوکوز کی ضرورت سے زیادہ پیداوار کاٹ دی جاتی ہے۔ یہ دوہرا ہارمون ریگولیٹری والو "انسولینوٹروپک + ہائپوگلیسیمیک" ماخذ سے مابعد خون میں گلوکوز کی چوٹیوں کو کنٹرول کرنے کے لیے اہم ہے۔

یہ ایک مختصر اداکاری کرنے والا GLP-1 ریسیپٹر ایگونسٹ کے طور پر اس کا سب سے قابل فخر 'بنیادی ہتھیار' ہے۔ طویل-ایکٹنگ کرنے والے GLP-1 ریسیپٹر ایگونسٹس کے برعکس، جو 24 گھنٹے تک رسیپٹرز پر مسلسل کام کرتے ہیں، طویل عرصے سے کام کرنے والی فارمولیشنز چند ہفتوں کے اندر اندر معدے کے وگس نرو ریسیپٹرز (Tachyphylaxis) کی تیزی سے غیر حساسیت اور تیزی سے برداشت کا سبب بن سکتی ہیں۔ ان کی روزانہ کی وقفے وقفے سے انتظامیہ اس رواداری سے بالکل اجتناب کرتی ہے، جس سے گیسٹرک کے خالی ہونے میں تاخیر کرنے کی ان کی صلاحیت کو طویل عرصے تک برقرار رکھا جا سکتا ہے۔ بنیادی طور پر معدے کی نالی میں وگس اعصاب سے متعلق اعصاب کو چالو کرنے کے ذریعے، ترپتی سگنل دماغ کے نالی میں منتقل ہوتا ہے۔

اور پھر ویگس اعصاب گیسٹرک ہموار پٹھوں کے peristalsis اور سکڑنے کو سختی سے روکتا ہے، اس طرح گیسٹرک مواد گرہنی میں خارج ہونے کی شرح کو نمایاں طور پر اور مستقل طور پر سست کر دیتا ہے۔ یہ جسمانی "تھروٹلنگ" اثر اس شرح کو بہت طول دیتا ہے جس پر کھانے میں کاربوہائیڈریٹ ٹوٹ جاتے ہیں، جذب ہوتے ہیں اور چھوٹی آنت میں ہاضمے کے انزائمز کے ذریعے پورٹل رگ سسٹم میں داخل ہوتے ہیں۔ پوسٹ پرانڈیل گلوکوز کے جذب وکر کو ایک "کھڑی چوٹی" سے ایک "نرم پہاڑی" تک ہموار کر دیا گیا ہے، جو مؤثر طریقے سے پوسٹ پرانڈیل بلڈ گلوکوز (گلوکوز ڈرفٹ) کے پرتشدد اتار چڑھاو کو کم کرتا ہے، اس طرح لبلبے کے جزیرے کے خلیوں پر میٹابولک بوجھ کو بہت حد تک کم کرتا ہے۔

پردیی اعضاء جیسے لبلبہ اور معدے کی نالی میں اس کے کردار کے علاوہ، Liraglutide میں BBB (BBB) ​​کو عبور کرنے یا نامکمل BBB والے periventricular اعضاء پر براہ راست عمل کرنے کی صلاحیت بھی ہوتی ہے، جیسے کہ پوسٹرئیر ایریا (ایریا پوسٹریما)۔ یہ اہم توانائی کے تحول اور ترپتی ریگولیشن مراکز جیسے کہ ہائپوتھیلمس میں آرکیویٹ نیوکلئس (ARC) پر گہرائی سے کام کر سکتا ہے۔ نیوران کی synaptic سطح پر، ایک طرف، POMC/ART (melanocortin/cocaine amphetamine regulated transscript) نیوران جو کشودا اور ترپتی کے اشارے پیدا کرتے ہیں براہ راست متحرک ہو جاتے ہیں۔

اور دوسری طرف، NPY/AgRP نیوران جو بھوک کے اشارے پیدا کرتے ہیں بالواسطہ طور پر روکے جاتے ہیں۔ اس دوہری مرکزی اعصابی نظام کے سرکٹ کو ریگولیٹ کرنے سے، مریض کھانے کے عمل کے دوران مؤثر طریقے سے اپنے پیٹ بھرنے کے احساس کو بڑھا سکتے ہیں، انہیں اپنے کھانے کے رویے کو پہلے سے ختم کرنے کا اشارہ دے سکتے ہیں، اور نفسیاتی طور پر ہائی کیلوری والے کھانے جیسے ہائی شوگر اور زیادہ چکنائی کی خواہش کو کم کر سکتے ہیں۔ "دماغی آنتوں کے محور" کے ذریعے اوپر سے نیچے تک کل کیلوری کی مقدار کو کم کرنے کا یہ طریقہ کار نہ صرف پورے جسم کے خون میں گلوکوز ہومیوسٹاسس کو مزید برقرار رکھنے میں مدد کرتا ہے، بلکہ زیادہ وزن اور موٹاپے والے زیادہ تر ٹائپ 2 ذیابیطس کے مریضوں کے لیے طبی طور پر فائدہ مند روشنی سے اعتدال پسند وزن میں کمی لاتا ہے۔