آکٹریٹائڈ کیپسول

ligand کے طور پر، octreotide سب سے پہلے SSTR2 (یا SSTR5) سے منسلک ہوتا ہے جو visceral vascular ہموار پٹھوں کی سیل جھلی کی سطح پر ہوتا ہے، جس سے رسیپٹر میں تبدیلی پیدا ہوتی ہے اور Gi/o inhibitory G پروٹین کو رسیپٹر کے ساتھ مل کر فعال کرتا ہے۔ یہ پورے عروقی سنکچن سگنل کا ابتدائی مرحلہ ہے، اور مخصوص طریقہ کار درج ذیل ہے:
SSTR کا تعلق G پروٹین کپلڈ ریسیپٹرز (GPCRs) سے ہے، اور اس کا انٹرا سیلولر سیگمنٹ Gi/o پروٹین (الفا، بیٹا، اور گاما سبونٹس پر مشتمل) سے جڑا ہوا ہے۔ جب آرام کی حالت میں، Gi/o پروٹین GDP سے منسلک ہوتا ہے اور غیر فعال ہوتا ہے۔

آکٹروٹائڈ کو SSTR کے ساتھ پابند کرنے کے بعد، ریسیپٹر کی شکل بدل جاتی ہے، جس سے GDP کو Gi/o پروٹین کے ذیلی یونٹ سے اخراج کو فروغ ملتا ہے اور GTP کا پابند ہوتا ہے، اس طرح Gi/o پروٹین کو چالو کیا جاتا ہے (سبونائٹ کو اور subunits سے الگ کیا جاتا ہے اور اپنے متعلقہ کردار ادا کرتا ہے)۔

Gi/o پروٹین کا فعال ہونا octreotide کے ذریعے عصبی خون کی نالیوں کے سکڑنے کا کلیدی پہلا قدم ہے، اور اس کا بنیادی کام "حوصلہ افزائی سگنلنگ راستوں کو روکنا اور سنکچن سے متعلق سگنلنگ راستوں کو چالو کرنا" ہے، جس کے نتیجے میں عروقی ہموار پٹھوں کے سنکچن کی بنیاد رکھی جاتی ہے۔ Gi/o پروٹین ایکٹیویشن کا طریقہ کار ہارمون کے اخراج کی روک تھام کے ساتھ مطابقت رکھتا ہے، لیکن اس کے بعد آنے والے سگنلنگ راستے مختلف طریقے سے توجہ مرکوز کرتے ہیں (ہارمون کی روک تھام سی اے ایم پی کی پیداوار کو روکنے پر توجہ مرکوز کرتی ہے، جب کہ عروقی سنکچن کیلشیم آئن کے ارتکاز اور ہموار پٹھوں کے سکڑنے والی سرگرمی کو منظم کرنے پر مرکوز ہے)۔

فعال Gi/o پروٹین الفا سبونائٹ عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں میں براہ راست adenylate cyclase (AC) کی سرگرمی کو روکتا ہے۔
adenylate cyclase کا بنیادی کام CAMP (سائیکلک اڈینوسین مونو فاسفیٹ) پیدا کرنے کے لیے اے ٹی پی کو متحرک کرنا ہے، جو ایک دوسرا میسنجر ہے جو "عروقی ہموار پٹھوں کے سنکچن کو روکتا ہے"۔ جب CAMP کا ارتکاز بڑھتا ہے، تو یہ پروٹین کناز A (PKA) کو چالو کرتا ہے، جو مزید فاسفوریلیٹ کرتا ہے ہموار پٹھوں کے سنکچن سے متعلق پروٹین (جیسے myosin لائٹ چین kinase)، ہموار پٹھوں کے سنکچن کو روکتا ہے، اور عروقی پھیلاؤ کا باعث بنتا ہے۔

آکٹریٹائڈ AC کو روکتا ہے اور CAMP کی پیداوار کو کم کرتا ہے، اس طرح عروقی ہموار پٹھوں کے سنکچن پر CAMP کے روکنے والے اثر کو دور کرتا ہے اور ہموار پٹھوں کے سنکچن کے لئے حالات پیدا کرتا ہے۔ دریں اثنا، CAMP کی کمی عروقی ہموار پٹھوں کے خلیات کی نرمی کو بھی روکتی ہے، جس سے عروقی سکڑاؤ کے اثر کو مزید بڑھاتا ہے۔
جب سروسس میں پورٹل ہائی بلڈ پریشر ہوتا ہے تو، خون کی نالیوں میں سی اے ایم پی کا ارتکاز نمایاں طور پر بڑھ جاتا ہے (واسو ایکٹیو آنتوں کے پیپٹائڈ اور گلوکاگن جیسے مادوں کے ذریعے AC ایکٹیویشن کے محرک کی وجہ سے)، جس کی وجہ سے عصبی خون کی نالیوں کا مسلسل پھیلاؤ ہوتا ہے اور خون کے بہاؤ میں اضافہ ہوتا ہے۔ آکٹریوٹائڈ اس پیتھولوجیکل حالت کو براہ راست ریورس کر سکتا ہے اور AC کو روک کر اور CAMP کی پیداوار کو کم کر کے عروقی سنکچن کو فروغ دے سکتا ہے۔

فعال Gi/o پروٹین - ذیلی یونٹ عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں میں فاسفولیپیس C (PLC) سے منسلک ہوتا ہے، PLC سرگرمی کو متحرک کرتا ہے۔
PLC ایکٹیویشن کے بعد، یہ خلیے کی جھلی پر فاسفیٹائیڈلینوسیٹول 4,5-ڈائی فاسفیٹ (PIP2) کے ہائیڈولیسس کو اتپریرک کرتا ہے، جس سے دو دوسرے میسنجر پیدا ہوتے ہیں: inositol triphosphate (IP3) اور diacylglycerol (DAG)۔
آئی پی 3 کا فنکشن: یہ سیل کے اندر اینڈوپلاسمک ریٹیکولم (کیلشیم اسٹوریج ریزروائر) میں پھیلتا ہے، اینڈوپلاسمک ریٹیکولم پر آئی پی 3 ریسیپٹر سے منسلک ہوتا ہے، اینڈوپلاسمک ریٹیکولم سے ذخیرہ شدہ کیلشیم آئنوں کے اخراج کو فروغ دیتا ہے، اور انٹرا سیلولر کیلشیم کے مرکزی ماخذ میں تیزی سے اضافہ کرتا ہے۔ کیلشیم آئن کی بلندی)۔

ڈی اے جی کا کام خلیوں میں پروٹین کناز سی (پی کے سی) کو چالو کرنا ہے، جو عروقی ہموار پٹھوں کے سنکچن سے متعلق پروٹین کو مزید فاسفوریلیٹ کرتا ہے، ہموار پٹھوں کے سنکچن کی صلاحیت کو بڑھاتا ہے، اور خلیے کی جھلی پر کیلشیم چینلز کے کھلنے کو فروغ دیتا ہے، جس سے ایکسٹرا سیلولر کیلشیم آئن کو بڑھانے میں مدد ملتی ہے۔
یہ راستہ وہ بنیادی راستہ ہے جس کے ذریعے آکٹروٹائڈ عروقی ہموار پٹھوں کے سنکچن کو فروغ دیتا ہے۔ آئی پی 3 اور ڈی اے جی کے ہم آہنگی اثر کے ذریعے، یہ تیزی سے انٹرا سیلولر کیلشیم آئن کے ارتکاز کو بڑھاتا ہے اور ہموار پٹھوں کے سکڑنے کا عمل شروع کرتا ہے۔

فعال Gi/o پروٹین الفا سبونائٹ براہ راست باطنی اصلاح کرنے والے پوٹاشیم چینلز (GIRK) کو روکتا ہے اور عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں کی جھلی پر پوٹاشیم چینلز کو درست کرنے میں تاخیر کرتا ہے۔
پوٹاشیم چینلز کا کام پوٹاشیم آئنوں کے اخراج کو فروغ دینا اور خلیے کی جھلی کی آرام کی صلاحیت (منفی صلاحیت) کو برقرار رکھنا ہے۔ جب پوٹاشیم چینلز کو روکا جاتا ہے تو، پوٹاشیم آئنوں کا اخراج کم ہو جاتا ہے، اور خلیے کی جھلی کی پوٹینشل ریسٹنگ پوٹینشل (-70~-80mV) سے ڈیپولرائزیشن سمت میں منتقل ہو جاتی ہے (ممکنہ بڑھ کر -50~-60mV ہو جاتا ہے)۔

خلیے کی جھلی کے غیر پولرائزیشن کے بعد، سیل کی جھلی پر وولٹیج-گیٹڈ کیلشیم چینلز (بنیادی طور پر L-قسم کے کیلشیم چینلز) چالو ہو جاتے ہیں، جو ایکسٹرا سیلولر کیلشیم آئنوں کی آمد کو فروغ دیتے ہیں، اور انٹرا سیلولر کیلشیم آئن کے ارتکاز اور پٹھوں کے انضمام کے اثر کو بڑھاتے ہیں۔
جب جگر کی سروسس میں پورٹل ہائی بلڈ پریشر ہوتا ہے تو، ویسرل ویسکولر ہموار پٹھوں کے خلیوں کی پوٹاشیم چینل کی سرگرمی بڑھ جاتی ہے، پوٹاشیم آئن کا بہاؤ بڑھ جاتا ہے، سیل میمبرین ہائپر پولرائزیشن کیلشیم چینل کی بندش، کیلشیم آئن کی آمد میں کمی، ہموار پٹھوں میں نرمی، اور ہموار پٹھوں میں نرمی کا باعث بنتی ہے۔آکٹریٹائڈ کیپسولپوٹاشیم چینلز کو روکتا ہے، سیل میمبرین ہائپر پولرائزیشن کو ریورس کرتا ہے، کیلشیم چینل کھولنے کو فروغ دیتا ہے، اور ہموار پٹھوں کے سنکچن کے لیے کافی کیلشیم آئن فراہم کرتا ہے۔

نائٹرک آکسائیڈ (NO) ایک طاقتور واسوڈیلیٹر ہے۔ جگر کی سروسس میں پورٹل ہائی بلڈ پریشر کے دوران، ویسرل اینڈوتھیلیل سیلز کے ذریعے NO کا اخراج نمایاں طور پر بڑھ جاتا ہے، جس کے نتیجے میں عصبی خون کی نالیوں کا مسلسل پھیلاؤ، خون کے بہاؤ میں اضافہ، اور پورٹل ہائی بلڈ پریشر کی خرابی ہوتی ہے۔ Octreotide بالواسطہ طور پر NO کی پیداوار کو روک کر، vasodilation کو کم کر کے visceral blood رگوں کے سکڑنے والے اثر کو بڑھاتا ہے، اور مخصوص طریقہ کار درج ذیل ہے:
SSTR2 کے پابند ہونے کے بعد، آکٹروٹائڈ Gi/o پروٹین کے ذریعے اینڈوتھیلیل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس (eNOS) کی سرگرمی کو روکتا ہے - eNOS NO کے اینڈوتھیلیل سیل کی ترکیب میں ایک کلیدی انزائم ہے۔ اس کی سرگرمی کو روکنے کے بعد، NO کی ترکیب اور رہائی نمایاں طور پر کم ہو جاتی ہے۔

NO کی کمی کے بعد، عروقی ہموار پٹھوں پر اس کا vasodilatory اثر کمزور ہو جاتا ہے، اور NO ثالثی "کیلشیم چینل کھولنے کی روک تھام" اور "CAMP جنریشن کو فروغ دینے" کے اثرات بھی کمزور ہو جاتے ہیں، جس سے آکٹریوٹائیڈ کے vasoconstrictive اثر میں مزید اضافہ ہوتا ہے۔
اس کے علاوہ، آکٹروٹائڈ انڈیکیبل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس (iNOS) کے اظہار کو بھی روک سکتا ہے، TNF - اور IL-6 جیسے سوزشی عوامل سے پیدا ہونے والے NO کی پیداوار کو کم کر سکتا ہے، سوزش کے رد عمل کی وجہ سے ہونے والے visceral vascular dilation سے بچ سکتا ہے، اور visceral tension کو مزید مستحکم کر سکتا ہے۔